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原發(fā)性肝癌是一種惡性程度高的腫瘤， 易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移， 其中最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑為血行轉(zhuǎn)移。很多患者只有在轉(zhuǎn)移病灶引起異常癥狀或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶是才確診轉(zhuǎn)移發(fā)生，而此時(shí)往往已經(jīng)失去有效治療的實(shí)際。因此，早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移跡象并設(shè)法加以阻斷可以改善肝癌的預(yù)后。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞 (Circulating Tumor Cells, CTC) 是指在腫瘤形成和進(jìn)展過(guò)程中從原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶脫落直接進(jìn)入血液循環(huán)或經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，能夠真實(shí)反應(yīng)腫瘤負(fù)荷，也是癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要元兇。CTC是肝癌血行轉(zhuǎn)移的中心環(huán)節(jié)，CTC檢測(cè)在腫瘤的早篩早診、預(yù)后預(yù)測(cè)、療效評(píng)估、耐藥評(píng)估、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、用藥指導(dǎo)等各方面的臨床應(yīng)用價(jià)值已被廣泛肯定，具有重要意義。

圖1 CTC相關(guān)的腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制示意圖

CTC檢測(cè)輔助肝癌早期診斷

2010 AJCC腫瘤分期指南（第7版）中將CTC首次納入TNM分期系統(tǒng)，作為新的M分期（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）標(biāo)準(zhǔn)，列為cM0(i+)分期，出現(xiàn)在M0和M1之間。新增cM0(i+)：無(wú)轉(zhuǎn)移的臨床癥狀或體征，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床或影像學(xué)證據(jù)，但通過(guò)分子檢測(cè)手段可在循環(huán)血液、骨髓或其他非區(qū)域淋巴結(jié)組織中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞或微轉(zhuǎn)移灶≥0.2mm。

Clin Cancer Res (2011) 17 (11): 3783–3793.

? 肝癌臨床分期Ⅰ期患者，可檢測(cè)到CTC，CTC可能成為早期肝癌的重要手段之一

? CTC陽(yáng)性率與TNM分期高度相關(guān)，從I期的66％-IV期的100％

CTC檢測(cè)輔助肝癌預(yù)后評(píng)估

J Hepatol. 2016 Aug;65(2):305-13

? CTC數(shù)量≥1患者的中位生存期為7.5個(gè)月，而CTC 數(shù)量<1 患者的中位生存期> 34個(gè)月（p<0.001）。

? 在接受過(guò)治療的患者亞組中，每4毫升血液中> CTC的存在與存活率較低 和TTP較短 高度相關(guān)。

CTC檢測(cè)輔助肝癌療效評(píng)估

持續(xù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CTC的數(shù)量變化，可以動(dòng)態(tài)反應(yīng)臨床的治療效果，觀察CTC的數(shù)量可以指導(dǎo)臨床及早介入診療，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。

Clin Cancer Res. 2014 Sep 15;20(18):4794-805.

一項(xiàng)研究中，納入了157例接受了根治性切除術(shù)肝癌患者，76例接受了經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)，66例接受了放射治療。治療前的CTC水平顯示HCC患者接受手術(shù)切除、TACE和放療后的預(yù)后意義(均P<0.050)。大多數(shù)患者在治療后顯示出反映腫瘤反應(yīng)的CTC水平降低。相反，CTC水平增加的患者在治療后顯示疾病進(jìn)展。

CTC檢測(cè)輔助肝癌復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)

BMC Cancer. 2016 Jul 20:16:506. 

研究納入了49名即將接受肝癌根治性切除術(shù)的患者。結(jié)果顯示，CTC細(xì)胞數(shù)量與術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的預(yù)后因素顯著相關(guān)CTC≥2(P=0.001)。CTC水平升高與HCC的早期復(fù)發(fā)相關(guān)，表明臨床結(jié)果差。

Hepatology. 2013 Apr;57(4):1458-68.

123名患者術(shù)前CTC≥2的患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)早于CTC<2的患者(P<0.001)。術(shù)前CTC≥2是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.001)?；颊咝g(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CTC≥2個(gè)的患者比CTC<2個(gè)的復(fù)發(fā)率顯著升高(87.5%VS15.5%)。CTC可作為監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和HCC復(fù)發(fā)治療靶點(diǎn)的實(shí)時(shí)參數(shù)。

CTC檢測(cè)輔助原發(fā)性肝癌

根治術(shù)后替吉奧治療療效

臨床肝膽病雜志  > 2018 >  34(3): 513-516

研究納入了原發(fā)性肝癌(PHC)術(shù)后CTC陽(yáng)性的患者56例。

? 治療組在治療后1個(gè)月CTC 數(shù)目較治療前明顯降低(P<0.0001)對(duì)照組隨著時(shí)間推移，CTC數(shù)目較前明顯增多。

? 治療組無(wú)瘤存活時(shí)間較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P=0.0216)，疾病進(jìn)展時(shí)間治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總結(jié)

CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）作為血液樣本中的重要液體活檢標(biāo)志物，大量臨床研究表明CTC在肝癌中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

CTC可以通過(guò)簡(jiǎn)單的外周血抽取來(lái)檢測(cè)，并可能顯示腫瘤特征的全局特征，是早期發(fā)現(xiàn)和管理 HCC的有效方法。為了高效識(shí)別和捕獲 CTC，天爍生物開(kāi)發(fā)了各種利用免疫親和性和生物物理特性的 CTC 檢測(cè)平臺(tái)、CTC 的定量豐度，以及CTC之間的生物學(xué)特征和基因組異質(zhì)性，可以預(yù)測(cè)HCC患者的疾病預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)，通過(guò)液體活檢對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療在HCC患者中實(shí)施的巨大潛力。