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圖1 肺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)測(cè)診斷示意圖

注：ctDNA為循環(huán)腫瘤DNA；cfDNA為循環(huán)游離DNA；CTC為循環(huán)腫瘤細(xì)胞；AI 為人工智能

（1）常規(guī)腫瘤標(biāo)記物

目前常用的標(biāo)記物主要為：

①胃泌素釋放肽前體，可作為小細(xì)胞肺癌診斷和鑒別診斷的首選標(biāo)記物；

②神經(jīng)元特異性烯醇化酶，用于小細(xì)胞肺癌的診斷和治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)；

③癌胚抗原，主要用于判斷肺腺癌復(fù)發(fā)、預(yù)后以及肺癌治療過(guò)程中的療效觀察；

④細(xì)胞角蛋白19片段，對(duì)肺鱗癌診斷有參考意義；

⑤鱗狀細(xì)胞癌抗原，對(duì)肺鱗癌療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷有一定價(jià)值。

傳統(tǒng)的分子標(biāo)記物通常只能有效檢測(cè)肺癌晚期患者，而對(duì) Ⅰ 期肺癌診斷的陽(yáng)性率低于10％，故應(yīng)用時(shí)需要斟酌其利弊 。

（2）新型標(biāo)記物

01

腫瘤相關(guān)抗原自身抗體

通過(guò)目前通用的免疫學(xué)技術(shù)，在臨床癥狀出現(xiàn)前5年即可檢測(cè)到自身抗體。MAGE A1、SOX2、p53、GAGE 7、PGP9.5、CAGE、GBU4-5指標(biāo)在Ⅰ期和Ⅱ期肺癌患者中具有很高的敏感性（62％ 和59％）。是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)的肺小結(jié)節(jié)血液輔助檢測(cè)指標(biāo)。

腫瘤免疫應(yīng)答信號(hào)反映的腫瘤生物活性侵襲或惰性趨勢(shì)，對(duì)于臨床聯(lián)合影像學(xué)評(píng)估肺小結(jié)節(jié)與發(fā)現(xiàn)早期肺癌有重要信息提示價(jià)值。自身抗體譜檢測(cè)可能是一項(xiàng)有價(jià)值的早期肺癌篩查技術(shù)，但仍需進(jìn)一步的中國(guó)人群最有效的組合及驗(yàn)證。

02

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）

CTC是指從惡性腫瘤原發(fā)部位脫落，通過(guò)血管或淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)的細(xì)胞，它能夠反映腫瘤組織的情況。已有研究證實(shí)，CTC與肺癌分期有關(guān)，且可能預(yù)測(cè)患者靶向治療的療效。

我國(guó)一項(xiàng)多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者的診斷靈敏度達(dá)到67.2％。CTC檢測(cè)聯(lián)合影像學(xué)檢查可以大大提高肺結(jié)節(jié)診斷的特異性。但仍需要大樣本多中心和更具說(shuō)服力的研究。

03

ctDNA及其他血液組分

目前NCCN 指南已批準(zhǔn)，可通過(guò)ctDNA檢測(cè)EGFR等基因突變指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌臨床用藥。但廣泛推廣這一技術(shù)進(jìn)行基因突變檢測(cè)仍需更多的有效性證據(jù)。

04

基于表觀遺傳學(xué)檢測(cè)

表觀遺傳學(xué)是研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下基因表達(dá) 的可遺傳的變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科 ，包括DNA甲基化 、組蛋白乙酰化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等。

3. 支氣管鏡篩查

影像等非創(chuàng)傷性技術(shù)很難回答如何對(duì)長(zhǎng)期大量吸煙、易患中央型鱗癌的高危人群進(jìn)行篩查等問(wèn)題，特別是對(duì)于影像學(xué)陰性但反復(fù)血痰的患者；也難以及時(shí)診斷痰脫落細(xì)胞陽(yáng)性的早期中央型肺癌。

（1）自熒光支氣管鏡（AFB）

 AFB檢查技術(shù)具備靈敏度高、特異性好、有預(yù)測(cè)性及可個(gè)體化操作等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于早期中央型肺癌，特別是CT難以顯示的支氣管腔內(nèi)小病灶優(yōu)勢(shì)明顯。因?yàn)槌Ｒ?guī)白光支氣管鏡（WLB）難以發(fā)現(xiàn)一些黏膜和黏膜下早期病變。對(duì)于痰液發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞而WLB檢查未看到病變的患者，需要AFB檢查。

對(duì)長(zhǎng)期大量吸煙的中央型鱗癌高危人群，特別是影像學(xué)檢查陰性但反復(fù)血痰的患者，AFB檢查具有重要意義。

（2）熒光共聚焦顯微鏡（FCFM）

FCFM 是近年成功研發(fā)的技術(shù)，可與AFB結(jié)合用于肺癌早期診斷。在癌前病變中存在基底膜網(wǎng)狀板纖維結(jié)構(gòu)的變化，可使用FCFM聯(lián)合支氣管鏡早期發(fā)現(xiàn)支氣管壁內(nèi)的腫瘤。需要操作者有一定的氣管鏡使用經(jīng)驗(yàn)，也需要有經(jīng)濟(jì)實(shí)力購(gòu)置?；谝陨显?，不作為常規(guī)推薦，有條件的中心可酌情開(kāi)展。

4. 痰液篩查

痰液細(xì)胞學(xué)檢查是肺癌診斷中較為便捷、經(jīng)濟(jì)的方法，且因患者易接受、特異性較高等優(yōu)勢(shì)而廣泛應(yīng)用于肺癌的篩查。

除了傳統(tǒng)的直接涂片法，新的檢查方法還包括液基薄層細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)和痰沉渣瓊脂石蠟雙包埋切片。液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)技術(shù)對(duì)肺癌診斷及分型的準(zhǔn)確率均高于直接涂片法。

痰液細(xì)胞學(xué)檢查是一種特異性很高 而敏感性較弱的手段 ，使用分子生物標(biāo)記物可增強(qiáng)肺癌檢測(cè)的敏感性， 包括羧基苯基卟啉標(biāo)記的痰液細(xì)胞、痰液甲基化基因檢測(cè)等可用于肺癌的早期篩查和輔助檢測(cè)。

痰液檢查仍存在一定的局限性，因此只能對(duì)肺癌診斷起提示作用，而不能作為主要篩查手段。建議將痰液檢查與其他方法聯(lián)合使用，可提高陽(yáng)性診斷率。